文/集佳知识产权代理有限公司　卢蓓

1、前言

今年年初，国家食品药品监督管理总局与国家卫生计生委联合发出通知，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的要立即停止，仍继续开展的，卫生行政部门要依法依规予以查处。这一事件引发了大众以及媒体对临床诊断用基因测序的关注。

对于基因测序用于临床诊断来说，最广为人知的是美国影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测，选择手术切除乳腺以降低患乳腺癌风险。2011年去世的苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯患癌时，也曾接受过全基因测序。自从十多年前人类全基因组测序完成以来，科学家们一直试图从基因的角度，分析、预测某个人未来罹患某种疾病的风险和几率以及针对某个人的基因特征来选择性用药。近年来，相关研究工作获得了越来越多的进展，这些研究结果就催生了一门新的学科：个体化医学（personalized medicine）。

 2、个体化医学的发展现状

个体化医学是指，基于个体情况给予适应的治疗方案或者针对个体预测其罹患疾病的风险，目前在肿瘤治疗领域所开展的靶向治疗、基因诊断和治疗等等事实上都是个体化医学理念在现实中的应用。个体化医学包括个体化的疾病易感性预测和个体化治疗（personalized therapy）（个体化用药）。

现代医学研究发现，几乎所有疾病（除外伤等特殊情况）都与基因相关，其中易感基因与疾病的发生关系密切。当接触某些不良因子或不良环境时，易感人群（携带疾病易感基因人群）的疾病发病率可显著高于不携带疾病易感基因的人群，达到几倍、甚至几十倍。另一方面，不同个体对于同一药物治疗同样反应迥异，某些药物只对特定人群有效（例如白种人或黄种人），而某些药物在个体之间的有效剂量差异巨大（可达上百倍）。例如，显示有BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。再例如，帕尼单抗（Vectibix，Panitumumab）用于治疗表达EGFR的转移性直肠结肠癌，但是不适用于在密码子12或13带有KRAS突变的患者。因此，如果能够通过个体化易感性预测和个体化治疗将最优的治疗方案用于每个特定个体，那么毫无疑问将会大大改善治疗效果，甚至于将会决定治疗的成败，也就是说个体化医学的发展并应用于临床将会为现代医学带来一场革命性的变革。

在美国，2008年，PCAST（美国总统科学技术咨询委员会）向当时的布什总统和国会递交了一份报告--《优先发展个体化用药》，其中提出政府如何在政策层面引导和推动个体化用药的发展和应用。美国卫生部（HHS）从2007年 -2010年，每年都推出一份报告，指导基因检测与个体化用药、公共健康等方面的研究和应用（束洪福，中国科技财富，2013年11月5日）。

在我国，早在2005年，国家药监局针对化学药物的临床试验指南中，提出了遗传基因分型的意见。而据路透社2011年的一份研究报告，中国科技部和国家自然基金资助的药物基因研究金额，在全世界排名第三，仅次于美国国立卫生院（NIH）和美国癌症研究院（NCI）。在十一五规划中，科技部对药物基因研究投入了大量资金，在十二五规划中，又开展了药物基因研究的重大专项课题，为10个研究单位，投入了2亿元研究经费（束洪福，中国科技财富，2013年11月5日）。

可见，个体化医学在全世界范围内都已经成为众多研究人员和企业争相追逐的热点领域，每年都有大量的新发现、新技术问世。但是目前，在我国，个体化医学的发展却面临着技术、法规和商业上的诸多困局，其中现行《专利法》的规定以及专利审查实践已经阻碍了个体化医学的发展。

 3、《专利法》的规定以及现行的审查实践

在专利法上，出于人道主义的考虑和社会伦理的原因，包括我国在内的绝大多数国家的专利法都将疾病的诊断治疗方法排除在能够授予专利权的主题范畴之外，但是，医药产业是一个高度依赖技术进步和科技创新的产业，并因此与专利保护密切相关，如果真的将所有疾病诊断治疗方法相关发明都排除出专利保护的范围，将会大大地打击医药产业的发展，因此这些国家中的绝大多数（如果不是全部的话）又同时规定“以用途来限定的产品制备方法权利要求”或者“制药用途型权利要求”（如化合物X用于制备治疗疾病Y的药物的方法/用途）可以授予专利权。但是，实际上，这种权利要求所述的“制备方法”只不过是一种旨在避开“手术、诊断和治疗方法不能授予专利权”这一法律限制而精心炮制出来的一种权利要求“撰写技巧”而已，它真正想要保护的还是一种医疗用途（参见尹新天，《中国专利法详解》，2011年版，348页）。

至于医药用途发明的具体撰写形式，各个国家又有不同的作法。例如，在欧洲，曾经采用过“以用途限定的产品权利要求”、“以用途限定的方法权利要求”、“以用途限定的产品制备方法权利要求”（此方式与我国的“制药用途型”权利要求类似）等方式，2007年之后，欧洲专利局统一对第一医药用途和第二医药用途发明采用“以用途限定的产品权利要求”的形式来进行保护。2010年之后，欧洲已经不再承认“制药用途型权利要求”的合理性。

而在我国，目前仍然采用“制药用途型”权利要求对医药用途进行保护（不区分第一医药用途和第二医药用途）。

《审查指南》（2010年版）第二部分第十章２.２节和4.5.2节规定：

物质的医药用途如果是用于诊断或治疗疾病，则因属于专利法第二十五条第一款第（三）项规定的情形，不能被授予专利权。但是如果它们用于制造药品，则可依法被授予专利权。

物质的医药用途如果以“用于治病”、“用于诊断病”、“作为药物的应用”等等这样的权利要求申请专利，则属于专利法第二十五条第一款第（三）项“疾病的诊断和治疗方法”，因此不能被授予专利权；但是由于药品及其制备方法均可依法授予专利权，因此物质的医药用途发明以药品权利要求或者例如“在制药中的应用”、“在制备治疗某病的药物中的应用” 等等属于制药方法类型的用途权利要求申请专利，则不属于专利法第二十五条第一款第（三） 项规定的情形。

上述的属于制药方法类型的用途权利要求可撰写成例如“化合物Ｘ作为制备治疗Ｙ病药物的应用”或与此类似的形式。

 因此，如上所述，对于一种已知药物的治疗用途，在我国只能通过制药用途型的权利要求来获得保护。而对于制药用途型权利要求的新颖性，《审查指南》（2010年版）在第二部分第十章5.4节又规定，其新颖性审查应考虑以下方面：“（4）给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等与使用有关的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途具有新颖性”。《审查操作规程·实质审查分册》（2011年第1版）在第十章2.3.1.2节规定：“通常，给药对象的种属、年龄、性别等方面的区别不会给制药用途权利要求带来新颖性。如果给药对象的不同导致所治疗疾病不同，则制药用途权利要求具备新颖性”。其中，并未明确规定给药对象基因分型的区别是否能够带来新颖性。但是，在真正的审查实践中，审查员往往一概将给药对象的特征视为对制药过程没有限定作用，从而认定其不能使制药用途型权利要求具有新颖性。

而另一方面，对于个体化医学来说，尤其是对于个体化治疗（个体化用药）来说，一项新发明的核心价值及其对现有技术的贡献往往就在于对治疗对象的区分（这种区分的一种常见方式是基因分型），而在对治疗对象做出了这种区分之后，只需对患者施用已知的药物就能够获得更好的治疗效果。而且，特别需要注意的一点是，药物与其他商品不同，一个患者选择服用了一种药物，就意味着其不服用治疗同一疾病的其他药物，那么如果其所选的药物对他事实上无效的话，那么他就将付出延误治疗甚至生命的代价。因此，个体化用药的发明对于改善治疗来说是非常有意义的，并且将会挽救大量患者的生命。例如，波立维（Plavix）是一种目前在世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的治疗。但是，临床上发现不同的病人却有不同的疗效，有14%的病人服用氯吡咯雷无效。后来经过研究发现，氯吡咯雷的疗效与CYP2C19基因型有关，FDA建议病人在服用氯吡咯雷之前先进行CYP2C19基因型的检测。

根据上面的讨论，一方面我国专利法的现行审查实践不认可“治疗对象”特征对“制药用途型”权利要求新颖性的贡献，从而使得个体化医学（尤其是个体化治疗）领域的发明在实践中经常由于不满足新颖性的要求而遭到审查员的驳回，相当于拒绝授予任何个体化医学领域发明的专利权，也就是说，对于研发个体化医学的企业来说，有非常大的可能，其所研发的项目将得不到专利的保护。而另一方面，这些个体化医学（个体化用药）的发明又有着重大的医学意义，而且蕴含了巨大的商业价值。众所周知，任何医药相关领域的研发都需要投入巨额的资金，而且医药领域的技术很难通过技术秘密等专利之外的方式进行保护，如果研发的项目无法得到专利的保护，那对企业来说，往往意味着完全无法防止竞争对手的仿制和低价竞争，这样的结果无疑将极大的打击相关企业在这一领域投入研发的积极性。因此，目前的专利法在“个体化医学”领域的规定和实践完全起不到促进医药产业发展的目的，有悖于专利法设立的初衷。

从扶持民族产业、大力发展国内制药企业的角度来看，对药品专利保护尺度的适当把握的确在这方面曾经起到过重要的作用。但是，药品专利保护的尺度把握是一柄双刃剑，过于严格的专利审查在抵制跨国药厂的同时也一样束缚了本土新兴生物医药企业的发展。自从进入21世纪以来，中国生物技术与生物医药产业飞速进步，与世界先进水平的差距已经越来越小。例如，2011年中国首个自主知识产权药物凯美纳上市，2012年由厦门万泰研发的世界首个戊型肝炎疫苗益可宁上市，2012年中国科学家自主研发的艾滋病疫苗进入二期临床试验。以上几个例子显示出，中国民族医药企业已经走上了一条快速发展的道路，甚至有专家分析，在众多产业中，我国生物医药虽然起步较晚，但却有可能最先达到国际先进水平。再者，面对传统药物研发领域的潜力逐渐枯竭的现状，个体化医学很可能在不远的将来出现爆发式增长，在这样的发展良机面前，中国的生物医药企业与欧美跨国药厂几乎是站在同一条起跑线上，这在过去几十上百年的历史中是不曾有过的。

环顾世界各国，在医药产业的发展中，知识产权尤其是专利制度对于整个产业的促进作用都是举足轻重的。可以说，没有一个合理的专利制度，是不可能发展出世界领先水平的医药产业的。因此，在这样的情况下，笔者愚以为，目前已经到了对法律规定或者至少对审查实践做出适当改变的时机，这样才能够给予本土生物医药企业以足够的支持，从而在未来的世界医药版图中占据一席之地。

 4、困局的破解方案

想要解决个体化医学发明所面对的专利困局，无非有两种方式：第一，从立法层面（这里所称的立法包括《审查指南》这种部门规章），通过修改法律规定来赋予“个体化医学”发明的可专利性；第二，则是从行政层面，在不改变现有法律条文的情况下，通过说理的方式将“个体化医学”发明解释为可区别于现有技术并且可授予专利权的发明。

下面着重讨论如何从立法层面来破解个体化医学专利困局，至于如何从行政层面来解决这一问题，笔者将在另一篇文章中单独讨论。

个体化医学发明所面临的困境从本质上来看是由于“制药用途型”权利要求的撰写形式所致。“制药用途型权利要求”是在1984年由瑞士专利局的一项行政裁决首先确立而后由欧洲、中国等国家普遍采用的一种撰写方式。自从其诞生以上，其所具有的一些固有缺陷就一直存在争议。其中与个体化医学最为相关的是其在新颖性上具有的不确定性。由于“制药用途型权利要求”保护的是如化合物X用于制备治疗疾病Y的药物的用途，即“制药过程“的用途，那么从逻辑上来看，“用药过程”的特征似乎的确对这种制药用途没有限定作用。进一步分析，虽然人为地规定了“疾病”特征对该类型权利要求有限定作用，但是严格来说，其实“疾病”特征本身同样是“用药过程”的特征，而非制药过程的特征。这就出现了多重的矛盾，既然“疾病”这一用药过程的特征具有限定作用，那么就没有理由拒绝其他“用药过程”特征的限定作用，可是如果要认可了“用药过程”特征的限定作用，那就又与“制药用途”这一主题构成了矛盾。这种逻辑上难以自洽的情形使得专利局或法院无法对新的“给药方案/治疗方案”（例如由于对给药对象的区分而产生的新治疗方案）等有关技术方案提供有效的保护。

以欧洲为例，“制药用途型”权利要求在欧洲使用了接近30年。为了消除上文所提到的这种矛盾，2010年2月19日，欧洲专利局（EPO）扩大申诉委员会作出第G02 /08号决定今后EPO将不再承认“制药用途型权利要求”的合理性，同时，新的欧洲专利公约Art. 54 (5)不仅将承认“用于新的疾病适应症用途”的已知药用化合物和组合物的新颖性，还将承认“用于已知疾病适应症的新的治疗方法”的已知药用化合物和组合物的新颖性，且其中的“新的治疗方法”包括“新的给药方案”。具体地，EPO采用“以用途限定的产品权利要求”的形式来保护医药用途发明，这样的形式就避免了上述新颖性的不确定性，用途特征毫无疑义地对产品有限定作用，只要用途与现有技术存在实质性差别，就能够作为区别技术特征从而将新发明与现有技术区分开来，使之具有新颖性。对于个体化医学发明来说，“给药对象”特征显然也是用途特征的一部分，能够有效地使新的个体化医学发明与现有技术区分开来，使其确定无疑地具有新颖性。这样的权利要求形式，将会使得个体化医学的新技术得到更强有力的专利保护，自然大大增强了新兴企业的研发和创新热情，从根本上促进了生物医药产业的发展。

但是，截止到目前为止，我国仍然采用“制药用途型权利要求”来保护医药用途发明。与欧洲的情况相似，我国也面临着上述问题（例如本文所关注的个体化医学），因此，我国的立法者们可以充分考虑将欧洲这种“以用途限定的产品权利要求”的形式引入我国，以解决“制药用途型”权利要求的种种问题。但是，应注意，欧洲的上述改革是在EPO各成员国专利法将医生的相关行为置于“视为不侵权的例外”的制度制约下作出的。而我国新修改的《专利法》第69 条仍未将上述情形纳入到“视为不侵权的例外”的范围内，因此我国如果要进行上述改革，需要同时将这一“例外”制度纳入法律体系，以排除将医疗行为纳入侵权行为的可能性（肖鹏等，《知识产权》，20卷117期，2010年5月，38-45页）。

如上所述，如果我国立法机关能够从考虑促进民族医药产业发展的角度出发，对现行专利法中的相关规定进行适当的修改，效仿欧洲，终结“制药用途型权利要求”，从而为医药用途提供一种新的保护方式，那么可以想见，目前约束个体化医学发展的专利困局将得以解脱，民族医药产业的发展也将迎来新的机遇。