摘要：本文分析了西雅图遗传学公司充分发挥专利技术的力量获得商业成功的例子，为我国新创企业如何更好地利用专利战略来发展壮大提供借鉴与启示。

　　关键字：专利战略、西雅图遗传学公司、ADC、抗体、赫赛汀、抗体偶联药物

　　引言

　　抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。例如，抗体类药物的行业巨头基因泰克（罗氏）基于其重磅炸弹药物赫赛汀研发了赫赛汀与美登素（Maytansine）的ADC药物T-DM1，2012年11月8日的《新英格兰医学杂志》发表了振奋人心的T-DM1的III期临床试验结果，昭示着其有望替代赫赛汀成为Her2阳性乳腺癌的一线药物①。随后，2013年2月FDA正式批准Kadcyla（T-DM1）上市，2014年第一季度销售额达到1.02亿美元②。

　　ADC药物的基本原理是将特异性的单克隆抗体与生化毒物结合，使其在进入人体后直接与目标患病细胞发生免疫反应，并引导毒物杀死患病细胞。众所周知，制药业是一个由众多巨头公司把持的行业，由于药物研发通常需要漫长的时间和巨额的投入，小公司通常难以与行业巨头进行竞争，因此在制药行业，很少出现IT业中在数年内迅速成长起来的后起之秀（例如谷歌、facebook，甚至早年的微软、苹果）。但是，令人惊奇的是，在ADC药物领域中最引入注目的公司之一却是一家成立仅有17年（这个时间甚至于比有些药物研发时间还要短）的公司：西雅图遗传学公司（Seattle Genetics, Inc.）（以下简称“西雅图公司”）。

　　Clay B. Siegall博士在1997年离开了工作6年之久的百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）与人一起创办了西雅图公司。2001年，西雅图公司在美国纳斯达克上市，募得4900万美元③。2011年，在其成立14年之后，其开发的第一个药物ADCETRIS?（brentuximab vedotin）被美国FDA批准上市，之后通过与武田制药的合作，ADCETRIS?在四十多个国家得以上市，包括美国、加拿大、日本、欧盟成员国。由此，西雅图公司一跃成为备受业界和投资者关注的明星公司。

　　西雅图发展之路

　　西雅图公司的成功自然具有多方面的原因，但是在笔者看来，其中最为核心的一点在于在市场竞争中充分发挥了专利技术的力量。

　　在进一步讨论西雅图公司的专利技术之前，我们先来看一些数据：

　　ADCETRIS?由抗CD30单克隆抗体和和微管蛋白抑制剂MMAE（vedotin）偶联而成，被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤。在第一个ADC药物MylotargTM由于副作用严重和有效性受到质疑而退市之后，该药是目前仅有几种在市场上取得成功的ADCs药物之一（事实上，在罗氏的TDM1上市之前ADCETRIS?是唯一的成功者），上市第一年销售额达1.36亿美元。

　　2009年西雅图公司于武田制药达成协议，武田制药向西雅图公司支付6000万美元的前期费用，从而获得ADCETRIS?在除美国和加拿大之外世界其他国家进行商业化的权利。而且，西雅图公司有权获得在这些国家的开发和销售里程碑支付，总计将超过2亿3000万美元④。

　　2009年葛兰素史克（GSK）与西雅图公司达成协议，GSK将支付1200万美元的前期费用以使用其专利技术，而且西雅图公司有资格收取里程碑支付，以及由此产生的ADC药物的全球净销售额中一定比例的专利权许可费⑤。

　　2010年基因泰克（隶属于罗氏制药）同意向西雅图公司支付1200万美元的前期费用以使用其专利技术，并且，如果开发的药物达到某些特定的条件，西雅图公司还将获得最多9亿美元⑥。

　　2011年辉瑞制药与西雅图公司达成协议，辉瑞将支付800万美元的前期费用以及其他未来可能ADC产品的许可费⑦。

　　2012年雅培制药（Abbott Laboratories，ABT）向西雅图公司支付2500万美元，以扩大使用其专利技术的权利，即使用针对其他癌症靶标的ADC技术。此外，若雅培获得预料中的成功，西雅图公司还将获得针对每个靶标最多2亿2000万美元⑧。

　　以上所列举的西雅图公司的收入，除了已上市的ADCETRIS?销售收入之外，几乎均来源于专利技术许可费。由此大致可以推出西雅图公司走过了这样一条发展道路：

　　这样的路线避免了新创企业（start-up）常常面临的资金匮乏和新药上市前漫长等待期等困境，从上面的数据就可以看到，西雅图公司的第一个产品2011年才得以上市，但是在这之前，其就已经通过专利许可费获得了大量现金收入，从而得以支撑众多在研新药的巨额支出，目前有27个化合物处于开发之中，而且已有多个新药进入I期临床试验。试想，如果没有这些收入，这家小公司很可能象许多类似的公司那样，在压力面前举步维艰，难以继续大规模开展研发，或者很快被跨国药企所吞并。

　　西雅图的专利战略

　　下面，我们来看看西雅图公司在发展中采取了怎样的专利战略。

　　首先，伴随研发的进展，保证相当数量的专利申请。

　　仅以在美国的专利授权和申请情况为例，据不完全统计，西雅图公司于2005年1月获得其第一个美国专利授权，截止到目前，西雅图公司一共获得了58个美国专利授权，而正在审查中的美国专利申请共有101个。也就是说，自西雅图公司成立以来，平均每年产出约10个美国专利申请。这样的数量对于一家新创企业来说并不是一个小数目。

　　其次，围绕核心专利技术打造多层次专利保护圈。

　　西雅图公司专注于开发ADC药物，所谓ADC药物是由单克隆抗体与小分子毒物偶联而成的靶向性药物。而在ADC药物中，西雅图公司最核心的竞争力在于其专有的小分子毒物，例如MMAE（monomethyl auristatin E）和MMAF（monomethyl auristatin F），其中MMAE用于西雅图公司已上市的药物ADCETRIS?中，而MMAF用于例如正在进行I期临床试验的SGN-75中。

　　相对于单克隆抗体来说，可用于ADC药物的小分子毒物的选择范围要窄的多，这是因为针对某个具体的靶点，可以有许多种不同的单克隆抗体。而且由于世界各国对于抗体类专利往往仅给予很小的保护范围，一般来说，只要与抗体专利中所保护抗体的CDR序列有一个氨基酸的差异，就能够绕开该抗体专利的保护范围。这样的话，即便原研药厂拥有抗体专利，也很难阻止竞争对手研发针对相同靶点的抗体。而对于小分子毒物来说，就完全不同，由于化合物专利的保护范围相对较宽，而且目前已知能够用于ADC的小分子毒物选择范围很窄，因此西雅图公司一旦成功申请小分子毒物的专利，将使得不得不向其支付专利许可费，以换取这些小分子毒物的使用权。

　　因此，西雅图公司就围绕这些小分子毒物的专利申请打造了多层次的专利保护圈。仍以上文提到的MMAE和MMAF为例，西雅图公司于2004年11月5日提交了一个美国发明专利申请（申请号：10/983,340），并于2009年获得授权，要求保护一类小分子化合物（其中涵盖了MMAE和MMAF）。然后，一方面为了增加授权专利的数量以增大竞争对手对该专利提出挑战时的成本，另一方面为了从各个侧面对该核心技术进行保护，西雅图公司基于该专利申请提交了多个分案申请（divisional application），并且基于这些分案申请又提交了多个继续申请（continuation）。据不完全统计，从美国申请10/983,340共衍生出了22个美国专利申请，其中6个已经获得授权，16个仍然在审查中⑨。这些申请分别保护了包含MMAE或MMAF的ADC药物（靶点不限）、针对特定靶点（例如CD19）的包含MMAE或MMAF的ADC药物、使用这些ADC药物治疗不同疾病的方法等等。至此，西雅图公司围绕上述核心技术构建了一个严密的多层次多角度的专利保护圈，面对这样的保护，后来者既无法轻易绕过，也难以对其专利进行攻击。于是，各个巨头纷纷选择与西雅图公司合作。

　　再者，依托专利技术建立技术平台开展广泛商业合作。

　　西雅图公司的另一个启示是将核心技术打造成为一个平台，这种平台与IT业中的开放式平台或者行业标准有些类似。通过一系列商业运作，西雅图公司的小分子毒物（例如MMAE和MMAF）已经成为ADC药物的平台技术，基于此各大药厂纷纷开发自己的ADC药物。这样的策略带来的好处是显而易见的，一方面通过收取专利许可费获得商业上的成功，另一方面将自己的技术塑造成行业标准等于引领了整个行业的发展方向，无异于在竞争的起跑线上占据了最佳的位置。

　　截止最近，西雅图公司已经与超过十家跨国药企开展合作，包括雅培、辉瑞、罗氏、拜耳、第一三共、GSK等。换句话说，西雅图公司与多家排名前列的跨国药企在ADC研发上达成了战略联盟，将会共同推进ADC药物的研发和上市。

　　西雅图的启示

　　西雅图的成功无疑为广大新创企业提供了一个绝佳的榜样，也带给我们启示。在制药行业，一个新创企业想要获得成功，首要一点是开发出自己的核心技术，并围绕这一核心技术构筑坚实的专利保护圈，而且按照自身的特点制定合适的专利战略，方能够在市场竞争中立于不败之地。

　　①杨铁军，产业专利分析报告第28册--抗体药物，知识产权出版社，2014年5月

　　②郭超伟，2014上半年FDA批准的新药，中国新药杂志，2014年7月1日

　　③Drew De Silver, The Seattle Times, 2001年3月8日

　　④武田制药官方网站，http://www.takeda.com/news/2009/20091215_3742.html

　　⑤News-medical网站

　　http://www.news-medical.net/news/20091221/Seattle-Genetics-and-GSK-sign-ADC-collaboration-agreement.aspx

　　⑥Xconomy网站

　　http://www.xconomy.com/seattle/2010/08/03/genentech-agrees-to-pay-seattle-genetics-up-to-900m-for-empowered-antibody-license/

　　⑦News-medical网站

　　http://www.news-medical.net/news/20110107/Seattle-Genetics-enters-ADC-collaboration-agreement-with-Pfizer.aspx

　　⑧BioSpace网站

　　http://www.biospace.com/News/abbott-laboratories-seattle-genetics-inc-sign/276901

　　⑨数据来自USPTO网站：http://patft.uspto.gov/